Jurnal Neuropati Pain

1.        Pendahuluan

Asosiasi Internasional untuk Studi Pain (IASP) mendefinisikan nyeri neuropatik (NP) sebagai nyeri dimulai atau disebabkan oleh lesi primer atau disfungsi pada system saraf. Diperkirakan menimpa jutaan orang di seluruh dunia, meskipun angka yang tepat tidak tersedia. Banyak penyakit yang umum, cedera, dan intervensi menyebabkan NP dengan memproduksi lesi di jalur somatosensory di perifer atau sistem saraf sentral.

Pengelolaan pasien dengan NP kronis yang kompleks dan respon terhadap perawatan yang ada sering tidak memadai. Bahkan dengan obat NP mapan, efektivitas tidak dapat diprediksi, dosis yang sangat rumit, onset analgesik tertunda, dan efek samping yang umum. Berbasis bukti rekomendasi pengobatan consensus yang ada , tetapi memiliki obat tambahan menjadi tersedia sejak publikasi mereka . Karena ada kesenjangan dan kontroversi dalam literatur, cukup interpretasi bukti yang ada, penilaian, dan pengalaman yang diperlukan untuk mengembangkan pendekatan pengobatan yang dapat digunakan dalam praktek klinis.

Tujuan artikel ini adalah untuk: (1) ulasan singkat hasil RCT memeriksa obat untuk pengobatan NP, (2) menyajikan informasi terbaru, pedoman berbasis bukti untuk pengelolaan farmakologis NP yang mempertimbangkan kemanjuran klinis, efek samping dan berdampak pada kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan, kenyamanan, dan biaya, dan (3) memberikan rekomendasi yang spesifik untuk penggunaan obat ini.

2. Metode

Pertemuan konsensus yang ini rekomendasi perawatan didasarkan dan penyusunan artikel ini adalah dilakukan di bawah naungan Nyeri neuropatik IASP Minat Khusus Group dengan dukungan tambahan yang disediakan oleh yang Nyeri Saraf Institute, yang keduanya telah menerima dukungan kegiatan mereka dari beberapa perusahaan farmasi

Tidak ada orang yang dipekerjakan oleh Perusahaan farmasi yang terlibat dalam rapat consensus yang rekomendasi ini didasarkan atau dalam persiapan artikel ini. Sebelum pertemuan konsensus, semua peserta disediakan dengan salinan pedoman pengobatan yang ada , tinjauan sistematis dan meta-analisis, dan yang terbaru diterbitkan RCT. Literatur ini dan penulis klinis dan pengalaman penelitian ditinjau dalam rapat konsensus. Tinjauan sistematis dan RCT diterbitkan setelah pertemuan ditinjau kemudian. Rekomendasi pengobatan disertakan dalam artikel ini telah didukung oleh Amerika Pain Society, Kanada Pain Society, Finlandia Pain Society, Amerika Latin Federasi Bab IASP, dan Meksiko Pain Society.

2.1 Strategi pencarian dan criteria seleksi

Publikasi yang relevan diidentifikasi melalui pencarian Medline (1966-2007), pemeriksaan daftar referensi yang relevan menerbitkan artikel dan bab buku, dan pengetahuan pribadi penulis. Hanya studi farmakoterapi oral atau topical pada orang dewasa dianggap, dan rekomendasi kami terbitkan tidak berlaku untuk pengobatan nyeri neuropatik pediatrik.

Perlakuan trigeminal neuralgia (tic douloureux), untuk yang ada rekomendasi pengobatan yang berbeda , tidak dianggap. Atas dasar rekomendasi terbaru untuk diagnosis NP , dengan kondisi yang ada adanya bukti lesi yang mempengaruhi sistem saraf jalur somatosensori (misalnya, fibromyalgia, irritable bowel syndrome) yang juga tidak dianggap. Dalam mengevaluasi literatur dan mengembangkan rekomendasi, Cochrane Database dan lainnya baru-baru sistematis ulasan ditekankan.

Khasiat yang dianggap telah dibuktikan jika Hasil dari RCT ditemukan nyeri statistic yang signifikan lebih besar pengurangan versus plasebo untuk Ukuran hasil primer dan dievaluasi menurut pusat penelitian Oxford dalam Bukti berbasis Kedokteran tingkat tinggi. semua obat dengan keberhasilan didukung oleh setidaknya satu review sistematis atau tingkat control placebo atau dosis-respons RCT (positif Bukti kriteria 1b atau lebih baik), di mana pengurangan kronis NP adalah titik akhir primer atau co-primer dianggap untuk dimasukkan. Diterbitkan data, data tidak dipublikasikan (bila) yang tersedia, dan pengalaman klinis penulis digunakan untuk mengevaluasi setiap obat-obat ini dalam hal tingkat keberhasilan, keamanan, ditahan, interaksi obat, kemudahan penggunaan, dan berdampak pada kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan.

Rekomendasi untuk pengobatan lini pertama konsisten dengan hasil beberapa RCT (Oxford Centre for Bukti Kedokteran berbasis rekomendasi kelas A), dan pengalaman klinis penulis. rekomendasi untuk analgesik opioid dan tramadol sebagai pengobatan lini kedua umumnya konsisten dengan hasil beberapa RCT (Sebuah kelas rekomendasi), pengalaman klinis penulis, dan menerbitkan pedoman dan rekomendasi untuk mereka gunakan. Rekomendasi untuk obat-obat lain yang umumnya akan digunakan sebagai pengobatan lini ketiga tetapi yang juga dapat digunakan sebagai  pengobatan lini kedua dalam beberapa keadaan didasarkan pada satu hasil positif RCT atau tidak konsisten dari beberapa percobaan (rekomendasi kelas B) dan penulis klinis (Pengalaman penulis).

3.    Rekomendasi Dan Pertimbangan Pengelolaan Secara Umum

Diagnosis yang tepat dan penilaian sangat penting untuk keberhasilan perawatan NP. Diagnosis NP sering dapat menantang, kriteria diagnostik yang berkembang, dan NP umumnya berdampingan dengan jenis nyeri yang lain (misalnya, nyeri pinggang terkait dengan nyeri radiculopathy dan kelainan muskuloskeletal). Penilaian NP harus fokus untuk mengidentifikasi dan mengobati yang mendasari proses penyakit dan sistem saraf perifer atau lesi sentral, respon terhadap terapi sebelumnya, dan komorbiditas kondisi yang dapat dipengaruhi oleh terapi tertentu. Perhatian harus diberikan untuk mengidentifikasi berdampingan depresi, kecemasan, gangguan tidur, dan lainnya dampak negatif NP pada kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan, dan kedua rasa sakit dan efek samping yang harus sering ulang. Edukasi pasien dan dukungan merupakan komponen penting dari keberhasilan pengelolaan NP. Penjelasan prognosis penyebab NP dan rencana perawatan sangat penting. Pasien dan orang yang memberikan terapi (dokter) harus membahas mengenai efektivitas dan tolerabilitas pengobatan dan tujuan pengobatan yang realistis harus dibentuk dengan pasien. Metode non-farmakologis untuk mengatasi rasa sakit harus didiskusikan, termasuk pentingnya pengurangan stres, kualitas tidur yang baik, terapi fisik, dan hal penting yang berguna lainnya. Informasi tambahan tentang diagnosis NP dan rekomendasi untuk penilaian dapat ditemukan di tempat lain. Sebagian besar RCT pasien dengan NP memiliki penyakit neuropati perifer diabetes (DPN). Meskipun sejauh mana hasil RCT dari satu jenis NP berlaku untuk jenis lain diketahui, ekstrapolasi kemanjuran dari lini pertama obat yang telah menunjukkan keberhasilan dalam satu atau lebih banyak jenis NP untuk jenis lain NP wajar dan sering klinis diperlukan. Obat-obatan yang memiliki keberhasilan ditunjukkan dalam beberapa kondisi NP yang berbeda mungkin memiliki kemungkinan terbesar yang manjur dalam tambahan, yang belum wajar, kondisi [46]. Namun, ada kemungkinan bahwa beberapa jenis NP merespon secara berbeda terhadap pengobatan.

Meskipun beberapa uji klinis telah dilakukan, ada beberapa obat telah menunjukkan keberhasilan dalam pasien dengan radikulopati lumbosakral, yang mungkin jenis yang paling umum dari NP. Metodologi yang digunakan dalam RCT NP bervariasi, dan ada beberapa perbandingan head-to-head yang berbeda obat-obatan, sehingga sulit untuk membandingkan relative efikasi dan keamanan dari berbagai obat. Sedikit yang diketahui mengenai respon pengobatan pasien dengan mildto-moderat NP karena RCT telah biasanya dievaluasi NP kronis intensitas sedang hingga berat. Selain itu, durasi pengobatan yang umumnya tidak melebihi tiga bulan di RCT dari setiap pengobatan untuk NP, dan pengetahuan tentang manfaat jangka panjang dan risiko pengobatan, Oleh karena itu tidak memadai. Sayangnya, ada  bukti yang cukup untuk menentukan peringkat obat lini pertama untuk  NP oleh derajat mereka keberhasilan atau keselamatan. Mengingat keterbatasan ini,  dokter harus mempertimbangkan beberapa faktor lain  ketika memilih obat khusus untuk pasien dengan NP, termasuk: (1)potensi yang merugikan  dikaitkan dengan efek samping obat-terkait, (2)  interaksi obat yang potensial, (3)komorbiditas yang mungkin  juga lega dengan efek obat non-analgesik  (Misalnya, gangguan tidur, depresi, kecemasan), (4)biaya yang berkaitan dengan terapi, (5)potensi risiko  penyalahgunaan obat, dan (6) risiko overdosis disengaja dan  yang tidak disengaja. Factor Ini semua berpotensi terjadi  dan  harus diprioritaskan sesuai dengan spesifik kebutuhan setiap pasien dengan NP.

Variasi individu dalam respon terhadap obat digunakan untuk mengobati NP substansial dan tak terduga. Meskipun rekomendasi berbasis bukti mendorong penggunaan obat tertentu, pendekatan secara keseluruhan harus diakui sebagai proses bertahap dimaksudkan untuk mengidentifikasi obat, atau kombinasi obat-obatan, yang menyediakan pereda nyeri terbesar dan samping sedikit efek untuk pasien tertentu (Tabel 1). Jika uji coba yang memadai dari satu obat gagal untuk cukup mengurangi rasa sakit atau menyebabkan efek samping tak tertahankan, pengobatan harus dihentikan dan obat yang berbeda harus dipilih untuk diberikan. Jika obat ini ditoleransi dengan baik dan menyediakan nyeri parsial, harus dilanjutkan dan obat kedua dengan mekanisme aksi yang berbeda ditambahkan. Selain potensi manfaat analgesik aditif, terapi kombinasi dapat memberikan analgesia lebih cepat dengan menggabungkan obat dengan onset cepat efek dengan salah satu yang memerlukan beberapa minggu pengobatan sebelum manfaat maksimal tercapai. potensi dengan terapi ini keuntungan kombinasi harus ditimbang terhadap kemungkinan aditif yang efek merugikan , intreaksi obat, peningkatan biaya, dan mengurangi kepatuhan rejimen pengobatan yang lebih kompleks. Dalam salah satu yang pertama RCT terapi kombinasi dalam NP, gabapentin dan morfin dalam kombinasi memberikan bantuan nyeri yang unggul ke salah satu obat saja dan plasebo. Namun, sebuah RCT terakhir mengevaluasi nortriptyline, morfin, dan kombinasi obat tersebut pada pasien dengan akar lumbal kronis nyeri tidak menemukan keberhasilan yang lebih besar dengan kombinasi dibandingkan dengan baik obat saja atau placebo

4.    Pengobatan Lini Pertama.

Tiga obat atau kelas obat yang direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan NP (rekomendasi kelas A). Tabel 2 merangkum perawatan pertimbangan seleksi. peresepan informasi untuk masing-masing obat ini - termasuk dosis tolak, persyaratan titrasi, Target dosis, dan durasi dari percobaan yang memadai - dalam Tabel 3

4.1. Tricyclic antidepressants (TCAs) dan selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SSNRIs)

Tinjauan sistematis secara konsisten menyimpulkan bahwa  uji coba terkontrol plasebo telah memberikan dukungan untuk  kemanjuran TCA dalam pengobatan pasien dengan NP, terutama pada penyakit DPN . persentase besar pasien tidak merespon 
baik terhadap pengobatan dengan TCA, seperti ini juga berlaku  obat lain yang direkomendasikan untuk pengobatan  NP, dengan tidak lebih dari 40-60% pasien mendapatkan  lega sebagian rasa sakit mereka. TCA tidak berbeda  secara signifikan dari plasebo pada pasien dengan RCT  HIV neuropati, cedera tulang belakang, neuropati cisplatin, nyeri kanker neuropatik, nyeri anggota badan akar lumbal, dan kronis  sakit

TCA biasanya murah dan biasanya diberikan sekali sehari. keluhan depresi bukanlah diperlukan untuk efek analgesik obat ini, meskipun mereka mungkin sangat berguna pada pasien dengan depresi tidak diobati. Yang paling umum efek samping TCA termasuk sedasi, antikolinergik efek (misalnya, mulut kering, sembelit, dan saluran kencing retensi), dan hipotensi ortostatik. Sekunder amina TCA (nortriptyline dan desipramine) adalah disukai karena mereka lebih baik ditoleransi daripada tersier amina TCA (amitriptyline dan imipramine), tetapi memiliki efikasi analgesik sebanding. Amitriptyline khususnya harus dihindari pada pasien usia lanjut. Keputusan untuk memulai TCA juga harus mempertimbangkan kemungkinan toksisitas jantung. Nortriptyline dikaitkan dengan takikardia sinus dan peningkatan ventrikel ektopi dalam RCT yang memeriksa pasien dengan riwayat depresi dan penyakit jantung iskemik

Peningkatan risiko infark miokard dengan TCA dibandingkan dengan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) telah dilaporkan, namun selanjutnya, banyak studi tidak mengkonfirmasi temuan ini. Akhirnya, besar, analisis dengan penelitian kohort retrospektif menemukan peningkatan risiko kematian jantung mendadak pada dosis 100 mg / hari atau lebih tinggi  Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa dosis terendah, efektif dari TCA harus digunakan pada semua pasien dengan NP, dan bahwa TCA harus dihindari pada pasien yang memiliki penyakit jantung iskemik atau peningkatan risiko kematian jantung mendadak. Sebuah elektrokardiogram skrining (EKG) dianjurkan sebelum memulai pengobatan dengan TCA pada pasien di atas usia 40 tahun. TCA harus digunakan hati-hati pada pasien beresiko untuk bunuh diri atau kecelakaan kematian akibat overdosis. Mereka dapat menyebabkan atau memperburuk penurunan dan kiprah gangguan kognitif pada pasien usia lanjut, dan mungkin predisposisi jatuh. Racun Tingkat TCA mungkin terjadi jika TCA dikelola bersama-sama dengan obat yang menghambat sitokrom P450 2D6, seperti SSRI.

Dosis TCA dimulai harus rendah, dan dosis harus dititrasi perlahan-lahan sampai efek rasa sakit dikendalikan atau samping membatasi lanjutan titrasi (Tabel3). Meskipun memantau tingkat obat biasanya tidak diperlukan, dapat mengurangi risiko toksisitas jantung di dosis lebih besar dari 150 mg / hari

Duloxetine adalah SSNRI yang menghambat reuptake dari serotonin dan norepinefrin. Ini telah menunjukkan nyeri secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan placebo dalam tiga RCT pada pasien dengan DPN menyakitkan, tetapi belum diteliti pada jenis lain NP. Meskipun duloxetine juga merupakan antidepresan berkhasiat dan anxiolytic, efek ini tidak memperhitungkan manfaat analgesik dalam DPN menyakitkan. Keselamatan dan efektifitas juga telah ditunjukkan dalam label terbuka pengobatan pasien dengan DPN menyakitkan memperluas lebih 52 minggu, dan meta-analisis menunjukkan sederhana peningkatan glukosa plasma puasa pada pasien dengan DPN [49] tetapi tidak ada perubahan EKG klinis bermakna relative dengan plasebo pada pasien depresi

4.2. Calcium channel a2-d ligands

Gabapentin dan pregabalin baik mengikat ke a2-d subunit tegangan-gated saluran kalsium, penurunan pelepasan glutamat, norepinefrin substansi. Pengurangan rasa sakit telah lebih besar dengan gabapentin dibandingkan dengan plasebo di RCT Perkesmas, DPN menyakitkan, phantom tungkai nyeri, beragam kondisi NP perifer, Guillain-Barre sindrom, nyeri neuropatik kanker, dan akut dan kronis kabel nyeri cedera tulang belakang. Dalam beberapa pengobatan, RCT dengan gabapentin juga dikaitkan dengan peningkatan dalam tidur dan berbagai komponen mood dan kesehatan yang berhubungan dengan kualitas hidup. Negatif pengadilan gabapentin mencakup penelitian yang tidak dipublikasikan dalam DPN menyakitkan dan studi terbaru dari sindrom nyeri kompleks daerah, tipe I menyakitkan HIV neuropati, kronis phantom dan nyeri anggota badan sisa , dan kemoterapi-induksi neuropati.

Gabapentin umumnya aman, tidak memiliki klinis penting interaksi obat, dan tersedia dalam formulasi generik. Dosis-pembatas utama efek samping mengantuk dan pusing, yang dikurangi dengan bertahap dosis titrasi, dan edema perifer. di beberapa
pasien, terutama orang tua, gabapentin dapat menyebabkan atau memperburuk kognitif atau gangguan gait.

Beberapa minggu dapat diperlukan untuk mencapai yang efektif dosis, yang biasanya antara 1800 dan 3600 mg / hari (diberikan dalam tiga dosis terbagi, meningkat dosis malam-waktu istimewa). Dosis reduksi diperlukan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Onset kegiatan dapat dilihat sebagai awal minggu kedua Terapi saat titrasi berlangsung cepat, tetapi efek puncak biasanya terjadi sekitar dua minggu setelah dosis terapi tercapai. Oleh karena itu, sidang yang memadai mungkin memerlukan dua bulan atau lebih (Tabel 3).

Pregabalin telah menunjukkan keberhasilan dalam tiga RCT dengan PHN, dalam tiga RCT di DPN menyakitkan, dan dalam satu RCT yang terdaftar pasien dengan salah satu dari jenis NP. Sebuah RCT pada pasien dengan kabel nyeri neuropatik cedera tulang belakang juga menunjukkan lebih besar rasa sakit dengan pregabalin dibandingkan dengan plasebo. Sebuah percobaan yang tidak dipublikasikan pada pasien dengan DPN juga menunjukkan bukti keberhasilan, tetapi dalam dua percobaan yang tidak dipublikasikan, pregabalin tidak berbeda secara signifikan dari plasebo pada pasien dengan Perkesmas dan dengan DPN.

Pregabalin menghasilkan efek samping tergantung dosis yang sama kepada mereka dari gabapentin. Hal ini juga menunjukkan anxiolytic efek dalam RCT dari gangguan kecemasan umum , yang dapat memberikan manfaat tambahan pasien dengan nyeri kronis. Seperti gabapentin, ia tidak memiliki klinis penting interaksi obat tetapi membutuhkan dosis pengurangan pada pasien dengan gangguan ginjal. Studi menunjukkan bahwa pengobatan dapat dimulai pada 150 mg / hari (baik dalam dua atau tiga dosis terbagi), meskipun mulai dosis 75 mg pada waktu tidur yang digunakan oleh beberapa dokter untuk mengurangi kemungkinan efek samping awal lansia pasien dan orang lain sangat rentan terhadap efek samping (Tabel 3). Potensi untuk dosis dua kali sehari dan farmakokinetik linear pregabalin dapat berkontribusi kemudahan relatif lebih besar dibandingkan dengan penggunaan gabapentin, tetapi keberhasilan secara keseluruhan dan tolerabilitas dari kedua obat tampak mirip. Namun, timbulnya nyeri lega dengan pregabalin bisa lebih cepat dibandingkan dengan gabapentin karena dosis yang mulai dari 150 mg / hari adalah berkhasiat. Titrasi dosis Upward bisa mencapai 300 mg / hari dalam waktu satu sampai dua minggu, dan manfaat maksimal biasanya terjadi setelah dua minggu pengobatan pada target dosis 300-600 mg / hari. Karena itu adalah obat baru, keamanan jangka panjang dari pregabalin yang tidak mapan karena untuk gabapentin.

4.3. Topical lidocaine

RCT telah menunjukkan nyeri secara signifikan lebih besar lega dengan patch lidokain 5% dibandingkan dengan kendaraan yang dikendalikan patch pada pasien dengan PHN dan allodynia dan pada pasien dengan beragam kondisi NP perifer dan allodynia, termasuk subkelompok tanpa PHN. Sebagai persiapan topikal, dianjurkan untuk pasien dengan NP perifer lokal tetapi tidak untuk pasien dengan NP pusat. Ketika digunakan seperti yang direkomendasikan, efek samping hanya itu terjadi dengan patch lidokain 5% adalah reaksi kulit ringan (misalnya, eritema dan ruam lokal). darah tingkat minimal dengan dosis maksimum yang disetujui tiga patch / hari diterapkan selama 12 jam dan juga ketika empat patch / hari diterapkan selama 18 jam. Meskipun demikian, gunakan dari patch lidokain 5% harus dihindari pada pasien menerima lisan Kelas I antiarrhythmic obat (misalnya, mexiletine) dan pada pasien dengan disfungsi hati yang parah, di antaranya konsentrasi darah yang berlebihan secara teoritis mungkin.

Khasiat lidokain gel ditunjukkan dalam pasien dengan PHN dan allodynia [94], tetapi tidak pada pasien dengan HIV neuropati [28]. Karena keamanan dan kemudahan penggunaan, lidocaine gel dapat dipertimbangkan ketika lidocaine Patch 5% tidak tersedia, penerapan patch bermasalah, atau biaya patch lidokain 5% menghalangi penggunaannya.

5.    Second-line medications that can be used for first-line treatment in select clinical circumstances

Analgesik opioid dan tramadol telah menunjukkan keberhasilan dalam RCT beberapa pasien dengan NP, dan ketika pasien tidak memiliki respon yang memuaskan dari terapi lini pertama tersebut obat sendiri atau dalam kombinasi, agonis opioid dapat digunakan sebagai pengobatan lini kedua sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lini pertama (grade A
Rekomendasi). Dalam keadaan klinis pilih, analgesik opioid dan tramadol juga dapat dipertimbangkan untuk lini pertama penggunaan (Tabel 4). Keadaan ini termasuk ketika nyeri cepat selama titrasi obat lini pertama ke berkhasiat dosis diperlukan, dan untuk eksaserbasi episodik rasa sakit yang parah, nyeri neuropatik akut, dan neuropatik nyeri kanker.

5.1. Analgesik Opioid

Analgesik opioid oral telah menunjukkan keberhasilan dalam RCT mulai dari delapan hari sampai delapan minggu dalam durasi pada pasien dengan berbagai perifer dan pusat NP kondisi, termasuk DPN menyakitkan, PHN, dan phantom ekstremitas nyeri, namun, morfin tidak berbeda dari plasebo dalam RCT terakhir untuk nyeri saraf akar kronis [60]. Percobaan ini telah diperiksa berbeda opioid, termasuk oksikodon, morfin, metadon, dan levorphanol. Besarnya pengurangan rasa sakit terkait dengan analgesik opioid setidaknya sama besar yang diperoleh dengan perawatan lain untuk NP

Meskipun analgesik opioid telah menunjukkan kemanjuran di RCT beberapa pasien dengan NP, mereka umumnya dianggap sebagai pengobatan lini kedua untuk beberapa alasan. Pertama, dalam head-to-head perbandingan, opioid memiliki efek samping yang dihasilkan lebih sering daripada TCA dan gabapentin, dan beberapa dari sisi ini Efek dapat bertahan sepanjang pengobatan jangka panjang. Kedua, keamanan jangka panjang dari pengobatan opioid belum sistematis dipelajari, dan bukti  bahwa penggunaan jangka panjang opioid dikaitkan dengan pembangunan perubahan imunologi dan hipogonadisme menunjukkan bahwa dokter tidak harus dipandu oleh asumsi bahwa keselamatan adalah intrinsik lebih baik untuk opioid daripada obat-obatan lainnya. Ketiga, eksperimental Data menunjukkan bahwa pengobatan opioid dapat dikaitkan dengan hiperalgesia, seperti toleransi, opioidinduced hiperalgesia berpotensi mengubah riskbenefit. Rasio terapi jangka panjang pada pasien dengan berbagai jenis nyeri akut dan kronis. Tidak ada studi dari yang mempengaruhi hiperalgesia pada pasien dengan kronis NP, bagaimanapun, dan penelitian masa depan harus mengevaluasi klinis signifikansi fenomena ini dan juga sistematis membedakan opioid-induced hiperalgesia dari toleransi dan dari eksaserbasi yang mendasari Kondisi nyeri.

Sebelum memulai pengobatan dengan analgesik opioid, dokter harus mengidentifikasi dan mengatasi faktor risiko penyalahgunaan, termasuk penyalahgunaan zat aktif, riwayat penyalahgunaan obat opioid atau lainnya, besar kejiwaan lainnya patologi, dan riwayat keluarga penyalahgunaan zat. Respon terhadap pengobatan, efek samping, dan tanda-tanda penyalahgunaan atau penyalahgunaan opioid harus dipantau secara teratur, seperti yang telah dijelaskan dalam pedoman untuk penggunaan opioid di kronis non-nyeri kanker. Disarankan bahwa dokter tanpa keahlian opioid mendapatkan konsultasi dari sesuai spesialis dalam mengembangkan rencana pengobatan untuk menantang pasien. golongan obat oipoid terkait yang paling umum efek samping adalah mual, sembelit, dan sedasi. Meskipun mual dan sedasi biasanya menurun setelah beberapa minggu pengobatan, sembelit mungkin tidak, biasanya memerlukan bersamaan manajemen, terutama pada orang tua atau kelompok dengan faktor risiko untuk masalah ini. Opioid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien berisiko untuk bunuh diri atau kecelakaan kematian akibat overdosis. Pada pasien usia lanjut, opioid juga dapat menyebabkan atau memperburuk gangguan kognitif dan gangguan gait, meningkatkan risiko jatuh. Berbeda dengan penyalahgunaan atau kecanduan, ketergantungan fisik berkembang pada semua pasien kronis diobati dengan opioid analgesik, dan pasien harus diberitahu bahwa mereka tidak harus menghentikan obat-obat ini pada mereka sendiri. Dosis opioid yang efektif sangat bervariasi di antara pasien, dan salah satu dari dua strategi untuk inisiasi pengobatan dapat digunakan tergantung pada klinis spesifik keadaan. Untuk opioi, pengobatan dapat dimulai dengan segera di keluarkan opioid lisan di dosis setara dengan 10-15 mg morfin setiap 4 jam atau pada dasar yang diperlukan, dengan konversi ke long-acting opioid setelah beberapa hari, ketika dosis harian perkiraan telah diidentifikasi Pengobatan juga dapat dimulai dengan long-acting opioid (misalnya, rilis diperpanjang- lisan morfin atau oxycodone, atau fentanyl transdermal). Fixed-jadwal dosis dengan opioid kerja lama pada umumnya disukai, meskipun RCT pada pasien dengan NP diperlukan untuk membandingkan efektivitas dan keamanan. Opioid kerja lama. Titrasi harus berlanjut sampai nyeri memuaskan dicapai atau tidak dapat diterima sisi efek bertahan meskipun upaya untuk meningkatkan tolerabilitas (Misalnya, obat pencahar untuk sembelit). Pengobatan dengan

opioid kerja singkat pada dasar yang diperlukan mungkin tepat untuk melanjutkan pada pasien dipilih dengan NP yang memiliki episode sakit nyata meningkat, sampai peran penyelamatan seperti pengobatan telah lebih memadai ditandai untuk pasien dengan NP, pendekatan pengobatan digunakan untuk pasien dengan jenis lain dari nyeri kronis, termasuk nyeri kanker, dapat diikuti. Sebagai dengan semua obat yang direkomendasikan untuk NP, yang dosis efektif terendah dari analgesik opioid harus digunakan. Jika uji coba yang memadai terapi belum diproduksi nyeri klinis bermakna, pasien harus meruncing analgesik opioid dan alternatif pengobatan diberikan.

5.2. Tramadol

Tramadol adalah agonis opioid yang lemah juga menghambat reuptake norepinefrin dan serotonin. Hasil dari RCT pada pasien dengan PHN, DPN menyakitkan, menyakitkan polineuropati dari etiologi yang berbeda, dan postamputation nyeri menunjukkan bahwa tramadol berkurang rasa sakit dan meningkatkan beberapa aspek yang berhubungan dengan kesehatan kualitas hidup. Seperti opioid, tramadol adalah terkait dengan potensi penyalahgunaan, meskipun tingkat tramadol penyalahgunaan tetap sangat rendah meskipun baru bermerek dan generik formulasi, beberapa baru-baru ini laporan menunjukkan bahwa tingkat tramadol rekreasi penggunaan dapat naik. Efek samping yang paling umum dari tramadol adalah mengantuk, sembelit, pusing, mual, dan ortostatik hipotensi, yang terjadi lebih sering dengan cepat dosis eskalasi. Tramadol dapat menyebabkan atau memperburuk kognitif dan kiprah gangguan pada lansia pasien. Hal ini juga dapat memicu kejang pada pasien dengan riwayat kejang atau pada mereka yang menerima obat
yang mengurangi ambang kejang. Concurrent penggunaan lainnya serotonergik obat (termasuk SSRI dan SSNRIs) dapat meningkatkan risiko sindrom serotonin, dan kombinasi terapi dengan obat-obat ini harus dilakukan hati-hati.

Tramadol mungkin agak kurang efektif daripada analgesik opioid lebih kuat pada pasien dengan NP. Sebagai untuk analgesik opioid, tramadol dianjurkan terutama untuk pasien yang tidak menanggapi lini pertama obat tetapi juga dapat dipertimbangkan untuk lini pertama digunakan dalam keadaan klinis tertentu (Tabel 4). Tramadol tersedia dalam formulasi pendek-dan long-acting; untuk formulasi kerja pendek, dosis awal adalah 50 mg sekali atau dua kali sehari, dengan titrasi bertahap ke maksimum 400 mg / hari. Dosis pengurangan diperlukan pada pasien dengan penyakit ginjal atau hati dan dalam lansia (Tabel 3).

6. Generally third-line medications

Ada sejumlah obat lain yang akan umumnya digunakan sebagai pengobatan lini ketiga, tetapi yang bisa juga dapat digunakan sebagai pengobatan lini kedua dalam beberapa situasi (misalnya, ketika pengobatan dengan agonis opioid adalah tidak ditunjukkan atau ketika sejarah pengobatan pasien menunjukkan potensi yang lebih besar untuk efektivitas mereka). Ini obat - yang ada bukti substansial kurang keberhasilan daripada ada untuk TCA, kalsium SSNRIs, channel a2-d ligan, lidokain topikal, analgesik opioid, dan tramadol termasuk antiepilepsi tertentu lainnya (carbamazepine, lamotrigin, oxcarbazepine, topiramate,
valproat acid) dan antidepresan (bupropion, citalopram, paroxetine) obat, mexiletine, Nmethyl-D-aspartate (NMDA) reseptor antagonis, dan topikal capsaicin. Rekomendasi untuk penggunaan mereka berdasarkan keberhasilan dalam RCT tunggal atau hasil yang tidak konsisten dari RCT ganda dan pengalaman klinis penulis (rekomendasi grade B).

6.1. Antiepileptic medications

Berbeda dengan kemanjurannya didirikan di trigeminal neuralgia, carbamazepine telah menghasilkan hasil yang tidak konsisten dalam RCT jenis lain dari nyeri neuropatik. Studi ini umumnya telah terbatas metodologis kualitas. Tiga uji coba positif dari asam valproik di menyakitkan DPN atau Perkesmas dilaporkan dari pusat tunggal tetapi RCT dilakukan pada pasien dengan polineuropati yang menyakitkan oleh kelompok penelitian yang berbeda adalah negatif .

Dalam RCT relatif kecil beberapa, lamotrigin menunjukkan bukti keberhasilan dalam beberapa jenis NP atau subkelompok dari pasien dengan kondisi ini. Namun, niat-to-treat analisis negatif di tiga besar RCT terakhir, dua di antaranya berada di DPN menyakitkan . Titrasi lambat dari dosis awal yang rendah adalah diperlukan dengan lamotrigin untuk mengurangi risiko yang berpotensi serius reaksi hipersensitivitas kulit.

RCT placebo Tiga terkontrol telah diterbitkan dari oxcarbazepine pada pasien dengan DPN menyakitkan, salah satu dari yang positif , tapi dua dari yang negatif . Pada pasien dengan DPN menyakitkan, topiramate menunjukkan keberhasilan dalam satu RCT, tetapi tidak dalam tiga orang lain, dan kemanjurannya adalah samar-samar dalam uji coba lumbar kronis nyeri radikuler. Berdasarkan hasil tersebut studi obat antiepilepsi pertama dan generasi kedua, carbamazepine, lamotrigin, oxcarbazepine, topiramate, dan asam valproat dapat dianggap pilihan untuk pasien yang tidak menanggapi pertama dan lini kedua obat.

6.2. Antidepressant medications

citalopram SSRI dan paroxetine menunjukkan terbatas bukti keberhasilan di RCT di DPN menyakitkan, tetapi fluoxetine tidak. Bupropion, yang menghambat reuptake norepinefrin dan dopamin, yang berkhasiat dalam berbagai kondisi NP perifer dan pusat. Berdasarkan hasil uji coba ini, bupropion, citalopram, dan paroxetine adalah pilihan bagi pasien yang memiliki tidak menanggapi percobaan yang memadai dari TCA atau SSNRI ketika tambahan pengobatan dengan obat analgesik dengan dan efek antidepresan sedang dipertimbangkan.

6.3. Mexiletine, NMDA receptor antagonists, and topical Capsaicin

Mexiletine adalah lidokain oral analog, dan RCT pada pasien dengan DPN menyakitkan dan jenis lain NP telah menunjukkan manfaat sederhana baik atau ada perbedaan dibandingkan dengan plasebo. ketika bukti keberhasilan ditemukan dalam ujicoba tersebut, itu di tinggi dosis, yang sering kurang ditoleransi karena efek samping. Dekstrometorfan dan memantine blok NMDA reseptor. Sebuah RCT awal Beberapa menunjukkan bukti keberhasilan, tetapi kemudian percobaan telah disediakan terbatas atau tidak ada bukti keberhasilan.

Hasil dari RCT yang membandingkan capsaicin topikal dengan plasebo pada pasien dengan DPN menyakitkan, Perkesmas, dan pasca-mastektomi nyeri telah konsisten [31,68]. Interpretasi keberhasilan yang bermasalah dalam studi ini karena pembakaran yang terkait dengan penggunaan capsaicin dapat telah membutakan berkompromi dalam percobaan di mana superioritas dengan plasebo ditemukan.

Akhirnya, hasil studi terbaru menggunakan berbagai metode dan sampel pasien telah memberikan perkiraan frekuensi penyalahgunaan analgesik opioid atau kecanduan yang berkisar luas dari kurang dari 5% menjadi sebanyak 50%. Meskipun risiko yang opioid analgesik akan disalahgunakan atau dilecehkan belum ditentukan untuk pasien dengan NP kronis, perkiraan baru-baru ini tidak dapat diabaikan ketika memulai opioid pengobatan. Rekomendasi terbaru telah menekankan kebutuhan untuk keterampilan klinis dalam penilaian risiko dan manajemen sebagai prasyarat untuk opioid aman dan efektif.

Karena aspek-aspek problematis pengobatan opioid, dan mengingat efektivitas lini pertama obat dibahas di atas, pengobatan NP kronis dengan opioid agonis umumnya harus disediakan untuk pasien yang telah gagal untuk menanggapi atau tidak dapat mentolerir lini pertama obat. Rekomendasi ini konsisten dengan menerbitkan panduan untuk penggunaan opioid kronis di bukan untuk nyeri kanker yang telah disiapkan oleh berbagai kelompok . Obat yang ada dengan keberhasilan dalam NP, Namun, analgesik opioid mungkin paling mungkin untuk memberikan bantuan nyeri cepat. Untuk alasan ini, dan karena dari keberhasilan mereka didirikan di NP, opioid dapat dianggap lini pertama digunakan dalam situasi klinis pilih (lihat Tabel 4). Biasanya, seperti lini pertama penggunaan opioid harus disediakan untuk keadaan di mana sesuai alternatif tidak dapat diidentifikasi dan harus berada pada jangka pendek secara sejauh mungkin.

7. Additional recommendations for central NP

Berdasarkan hasil sejumlah kecil RCT, obat spesifik berikut harus dipertimbangkan untuk pasien dengan pusat NP: TCA untuk pusat pasca stroke nyeri, calcium channel a2-d ligan untuk sumsum tulang belakang cedera nyeri, dan cannabinoids untuk NP terkait dengan multiple sclerosis (kelas B rekomendasi). Kurangnya jangka panjang tindak-up data, terbatas ketersediaan, dan kekhawatiran atas psikosis pencetus atau skizofrenia, terutama pada individu dengan lingkungan atau faktor risiko genetik, membatasi penggunaan cannabinoids untuk terapi lini kedua untuk pasien dengan multiple sclerosis NP saat ini, dan uji coba tambahan diperlukan untuk lebih membangun keberhasilan mereka dan keamanan. Banyak pasien dengan pusat NP juga tidak memiliki satu dari diagnosa ini atau memerlukan terapi alternatif. Di situasi ini, obat-obatan pertama dan lini kedua direkomendasikan untuk NP perifer dapat dipertimbangkan untuk pengobatan pusat NP (kecuali untuk lidokain topikal). Namun, harus diakui bahwa bukti tersebut dasar untuk perawatan tersebut terbatas

8. Kesimpulan

TCA, SSNRIs, calcium channel a2-d ligan, dan lidokain topikal telah menunjukkan keberhasilan dalam NP dan yang direkomendasikan sebagai obat lini pertama. pada pasien yang telah gagal untuk menanggapi lini pertama obat sendirian dan dalam kombinasi, analgesik opioid atau tramadol dapat digunakan sebagai pengobatan lini kedua sendiri atau dalam kombinasi dengan salah satu lini pertama obat. Opioid analgesik tramadol dan juga dapat dipertimbangkan untuk lini pertama digunakan dalam situasi sangat klinis.

Pasien yang tidak merespon secara memadai terhadap obat yang digunakan sendirian dan dalam kombinasi dapat diobati dengan satu atau lebih obat yang direkomendasikan lainnya. Untuk pasien yang tidak merespon secara memadai untuk farmakologis manajemen atau mereka yang memiliki sakit yang berhubungan dengan komorbiditas berat atau dengan
tingkat tinggi kecacatan atau tekanan, konsultasi cepat dengan spesialis nyeri atau manajemen nyeri multidisiplin pusat dianjurkan, termasuk pertimbangan mengatur yang luas dari non-farmakologis terapi dan invasif perawatan.

Adalah penting untuk menekankan bahwa farmakologis penatalaksanaan pasien  dengan NP kronis harus dianggap sebagai komponen integral dari lebih komprehensif. Pendekatan yang juga mencakup non-farmakologis perawatan. Non-farmakologis pengobatan untuk NP memerlukan perhatian meningkat dan evaluasi terkontrol percobaan di mana mereka diberikan sendiri dan juga dalam kombinasi dengan terapi farmakologis.

Pengobatan farmakologis yang ada untuk NP terbatas, dengan tidak lebih dari 40-60% dari pasien yang mendapatkan parsial menghilangkan rasa sakit mereka. Lanjutan pembangunan obat baru untuk NP, percobaan tambahan yang melibatkan ada obat sendirian dan dalam kombinasi untuk mengidentifikasi karakteristik responden pengobatan, identifikasi dari berkhasiat non-farmakologis pengobatan untuk NP, dan pengembangan strategi untuk mencegah NP Oleh karena itu diperlukan untuk memajukan pengelolaan NP. Pengelolaan NP diharapkan cepat berkembang karena penelitian translasi yang sedang berlangsung, dan ini bukti manajemen berbasis rekomendasi harus diperbarui dalam waktu lima tahun.

Tweet